免疫联合疗法领域再现黑马，实力逆转冷热肿瘤，挑战PD-1/L1抗体耐药怪圈丨医麦猛爆料
今天是2018年5月5日
农历三月二十
医麦客：TLR9激动剂成功的被全世界盯上了
2018年5月5日/医麦客 eMedClub/--提及所谓的“抗癌神药”PD-1/PD-L1抗体，最令学术界兴奋的以及最吸引患者朋友的是：治疗响应的患者，疗效大多可以长期维持5年，甚至10年！
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但从上文中，我们可以看出，PD-1/PD-L1抗体并不能完全取代传统治疗药物。虽然实现了针对肺癌患者，长达5年生存期的“治愈”效果，但有效率只有16%。对于其他晚期肿瘤病人，有效率也只有10%-20%。而且在获得缓解的病人中，还有15%-35%的患者经历了耐药复发。
也就说，无论PD-1/PD-L1抗体多牛掰，同样无法逃出耐药的怪圈！基于此，研究人员一直在尝试各种联合疗法，以期能够增强免疫治疗的疗效，治疗更多类型的癌症患者。作为该领域里的一个老生常谈的话题，医麦客也多次报道过相关研究进展。
CMP-001联合PD-1抗体
而在刚刚落幕的AACR年会上，一个全新的抗癌新药CMP-001(TLR9激动剂)以黑马的形象成功的被全世界“盯上了”。I期临床数据显示，CMP-001联合PD-1抗体治疗PD-1无效或者耐药的患者，有效率高达22%，其中部分患者肿瘤完全消失。
CMP-001实力逆转冷热肿瘤(图片来源 checkmatepharma)
其中CMP-001是Checkmate Pharmaceuticals公司在研的明星候选药物，是包装在病毒样颗粒内的CpG-A寡核苷酸，旨在通过Toll样受体9(TLR9)激活先天免疫系统，并随后诱导天然和适应性抗肿瘤免疫应答来实现肿瘤控制。通过和TLR9结合，激活不成熟的pDC细胞，让其产生大量的细胞因子，促使免疫系统更好的识别肿瘤，将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
另外，需要注意的是，CMP-001的给药方式是瘤内注射。
TLR9激动剂CMP-001(CpG-A)激活pDC，联合检查点抑制剂(PD-1抗体)驱动T细胞应答(图片来源 checkmatepharma)
在一项招募了85名PD-1治疗失败(包括最初无效以及开始有效后来耐药的病人)的晚期恶性黑色素瘤患者的Ib期临床试验中，同时使用CMP-001和PD-1抗体Keytruda治疗。其中，50%的患者都接受过至少两种系统治疗，包括PD-1抗体，均属于重度难治的肿瘤患者。
试验主要负责人Mohammed Milhem(图片来源 onclive)
试验结果显示：在69名可评估的患者中，15名患者肿瘤表现出显著缩小，其中2名患者肿瘤完全消失。值得一提的是，在部分患者中，不但接受注射的肿瘤缩小，未接受注射的部位以及淋巴结、肝脏和脾脏的转移瘤也明显缩小。
安全性方面，3-4级不良反应主要包括低血压(n = 7)、贫血(n = 2)、寒战(n = 2)、高血压(n = 2)以及发热(n = 2)。目前该药物，还在进一步临床试验中。
CMP-001联合PD-L1抗体
近期，Checkmate Pharmaceuticals(Checkmate)宣布，公司已经开展了CMP-001联合atezolizumab(TECENTRIQ®，PD-L1抗体)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的1b期临床试验，其中这些患者先前接受过PD-1/PD-L1抗体治疗后，经历了疾病进展。
PD-L1抗体TECENTRIQ(图片来源 tecentriq)
对此，Checkmate Pharmaceuticals创始人兼首席执行官Art Krieg表示：“我们很高兴能够将CMP-001的临床开发推向第二种肿瘤类型， CMP-001的作用机制应该适用于大多数或所有肿瘤类型，因此我们预计CMP-001可以逆转NSCLC中的PD-1耐药性，就像上述提及到的CMP-001联合PD-1抗体Keytruda成功治疗耐药性晚期黑色素瘤。
Art Krieg(图片来源 checkmatepharma)
CMP-001 的这项1b期临床试验设计为多中心、开放标签的两部分研究，和atezolizumab共同给药，联合或不联合低剂量放疗。研究的第一部分将评估CMP-001(5mg dose)皮下注射(SC)持续两周，然后瘤内注射(IT)持续三周，接着每三周SC或IT注射。
NCT03438318(图片来源 clinicaltrials.gov)
在试验的第二部分中，CMP-001、atezolizumab联合低剂量放疗。对此，Krieg博士解释说：“在我们正在进行的黑素瘤试验中，我们了解到肿瘤含有更多浆细胞样树突状细胞(pDC)的患者似乎更容易对检查点抑制剂联合CMP-001用药响应。而低剂量放疗能够将pDC募集到肿瘤中，因此我们预计这种三联疗法可提高治疗有效率。”
临床研究监测内容包括安全性、耐受性以及临床反应数据。与此同时，相关的研究也会进行，以评估该联合疗法治疗血液肿瘤的免疫效力。
在此，我们期待有更多的临床数据。
参考出处：
https://www.onclive.com/conference-coverage/aacr-2018/tlr9-agonist-may-reverse-resistance-to-pd1-inhibition-in-melanoma
http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4562/presentation/11133
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